Klin Padiatr 1994; 206(4): 282-288
DOI: 10.1055/s-2008-1046615
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Ergebnisse der Studie HB-89 bei der Behandlung maligner epithelialer Lebertumoren des Kindesalters und Konzept eines neuen Protokolls HB-94

Results of the Study HB-89 in the Treatment of Malignant Epithelial Liver Tumors of Childhood and Concept for a New Protocol HB-94D. von Schweinitz1 , D.  Bürger1 , U.  Bode4 , P.  Weinel2 , R.  Erttmann5 , H.  Hecker3 , H.  Mildenberger1
  • 1Kinderchirurgische Abteilung
  • 2Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
  • 3Biometrisches Institut der Medizinischen Hochschule Hannover
  • 4Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universität Bonn
  • 5Abteilung für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Universität Hamburg
Further Information

Publication History

Publication Date:
13 March 2008 (online)

Abstract

94 children with a primary liver neoplasm were registered in the Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB-89 of the GPOH from 1988 to 1992. 64 of these had a hepatoblastoma (HB), 12 a hepatocellular carcinoma (HCC), 2 a sarcoma and 16 a benign tumor. 51 (80%) patients with an HB were 6 to 36 months of age, 9 with an HCC above 10 years. Initial serum-α-fetoprotein (AFP) was elevated in 51 HB patients and exceeded the 3-fold of normal range in 45. Children with low (<100 ng/ml) and very high (>1000000 ng/ml) levels had a significantly worse prognosis than those with intermediate values (p=0.0014). AFP was moderately elevated in 9 HCC patients. All other tumor markers were only irregularily above normal range. 48 (77%) of HB patients survived, 45 (73%) are tumor free. All of 18 stage I and 4/5 stage II patients are in remission. After chemotherapy 30/36 stage III HBs and 2/5 stage IV HBs could be resected, 9 of these patients suffered from tumor relapse. Disease-free survival was 100% for stage I, 80% for stage II, 68% for stage III and zero for stage IV HB (p = 0.0005). Surgical complications occured after 8% of biopsies, 13% of limited primary resections and 25% of extended secondary resections. There was no perioperative death. The completeness of tumor resection at primary or delayed surgery correlated significantly with patients disease-free survival (p<0.0001). - Chemotherapy with ifosfamide, cisplatin and adriamycin was effective in HB. 203 courses were given in 61 patients. 37 of 39 stage III and IV HBs responded well to primary IPA therapy. 21 tumors could be resected after 2 courses, the other 16 recieved prolonged pre-operative treatment (IPA and PA-cont therapies). The rate of AFP decrease under this chemotherapy correlated significantly with patients prognosis (p=0.0003). 6/11 HBs treated with more than 3 courses of chemotherapy developed drug resistance with renewed increase of AFP and tumor growth. Only one of these 6 patients survived. In 2/3 patients with recurrent tumor carboplatin and VP16 were effective despite previous IPA and PA-cont therapy. 36 (17%) IPA courses caused clinically relevant side effects. Nephrotoxicity was low, late effects were reported in 13% of the cases. Results in HCC were poor: Only 3/4 stage I and one stage IV patient survived, all others died of progressive tumor. Only one HCC responded to chemotherapy. Therefore primary resection should be attempted in all cases of suspected HCC. The following changes are included into the concept of the new protocol HB-94: The study will only comprise patients with an HB. Children of 6 to 36 months with a serum-AFP >1000 ng/ml and at least the 3-fold of normal range according to age and tumor involvement of both liver lobes or distant metastasis can be primarily treated with chemotherapy without prior laparotomy. IPA-therapy should be limited to 3 courses. In non-resectable HB chemotherapy should be continued with of carboplatin (800 mg/m2) and VP16 (400 mg/m2) for two courses. An aggressive surgical approach is warranted at delayed laparotomy and operation of metastasis.

Zusammenfassung

In der kooperativen, pädiatrischen Lebertumorstudie HB-89 der GPOH wurden von 1988 bis 1992 94 Patienten erfaßt. Von diesen litten 64 an einem Hepatoblastom (HB) und 12 an einem hepatozellulären Karzinom (HCC). 51 (80%) der HB-Patienten waren zwischen 6 und 36 Monaten alt, 9 Leberkarzinom-Patienten über 10 Jahre. 51 Patienten mit einem HB hatten ein erhöhtes Serum-α-Fetoprotein (AFP), 45 mehr als das 3fache der Altersnorm. Kinder mit niedrigen (<100 ng/ml) und sehr hohen (>1000000 ng/ml) Werten hatten eine schlechtere Prognose als die mit mittelgradig erhöhten Werten (p = 0,0014). 9 HCC-Patienten hatten ein mäßiggradig erhöhtes AFP. Alle anderen Tumormarker waren inkonstant erhöht. 48 (77%) der HB-Patienten überlebten die Krankheit, 45 (73%) sind in Remission. Das rezidivfreie Überleben war für Patienten im Stadium I 100%, Stadium II 80%, Stadium III 68% und Stadium IV 0 (p =0,0005). Chirurgische Komplikationen traten in 8 bis 25% der Operationen auf, es gab keinen operationsbedingten Todesfall. Die Radikalität der Tumorresektion bei der primären oder sekundären Operation korrelierte signifikant mit dem rezidivfreien Überleben (p< 0,0001). Die Chemotherapie mit Ifosfamid, Cisplatin und Adriamycin (IPA) war bei HB-Patienten effektiv und nur wenig toxisch. 203 Kurse wurden bei 61 Patienten verabreicht. 37 von 39 fortgeschrittenen HB sprachen initial auf diese Therapie an. 21 Tumoren konnten nach 2 Kursen reseziert werden, 16 mußten mit zusätzlichen Kursen behandelt werden. Die Abfallsgeschwindigkeit des Serum-AFP unter dieser Therapie korrelierte signifikant mit der Prognose (p = 0,0003). In 6 von 11 HBs, die mit 4 oder mehr IPA und PA-cont Kursen behandelt wurden, kam es zur Entwicklung einer Zytostatika-Resistenz. Bei 2 von 3 Rezidiverkrankungen nach IPA und PA-cont Therapie waren Carboplatin und VP16 wirksam. 37 (17%) IPA Kurse hatten klinisch relevante, akute Nebenwirkungen. Die Nephrotoxizität war gering, Spätfolgen wurden bei 13% der Patienten gemeldet. Die Ergebnisse beim HCC waren schlecht: Es überlebten im Stadium I 3 von 4 Patienten, im Stadium IV nur ein Patient, die übrigen starben. Nur ein Tumor sprach gut auf die Chemotherapie an. Deshalb sollten HCCs stets primär vollständig reseziert werden. Die wichtigsten Änderungen im Protokoll HB-94 sind die folgenden: Die Studie wird nur Kinder mit einem HB als Studienpatienten erfassen. Bei Kindern von 6-36 Monaten mit einem Serum-AFP>1000 ng/ml und mindestens der dreifachen Altersnorm und Tumor in beiden Leberlappen oder Metastasen kann ohne vorgeschaltete Laparotomie primäre Chemotherapie verabreicht werden. Die IPA-Therapie sollte auf 3 Kurse beschränkt werden. Bei dann noch nicht resektablen HBs wird die Chemotherapie mit Carboplatin (800 mg/m2) und VP16 (400 mg/ m2) in 2 Kursen fortgeführt. Ein aggressives Vorgehen ist bei sekundären Laparotomien und bei Metastasen-Operationen angezeigt.

    >